Da Vinci bắt đầu vẽ Mona Lisa vào khoảng năm 1503, trong Thời Phục hưng Italia và theo Vasari, "sau khi ông đã bỏ bẵng nó trong bốn năm, không hoàn thành…."[6] Ông được cho là đã tiếp tục bức vẽ trong ba năm sau khi đã rời sang Pháp và hoàn thành nó một thời gian ngắn trước khi mất năm 1519.[7] Da Vinci đã mang bức tranh từ Italia tới Pháp năm 1516 khi Vua François I mời nghệ sĩ tới làm việc tại Clos Lucé gần lâu đài của nhà vua tại Amboise. Có thể nhất là qua những người thừa kế của trợ lý của da Vinci là Salai,[8] nhà vua đã mua bức tranh với giá 4,000 écu và giữ nó tại Château Fontainebleau, nơi nó ở lại cho tới khi được trao cho Louis XIV. Louis XIV đưa bức tranh tới Cung điện Versailles. Sau cuộc Cách mạng Pháp, nó được đưa tới Louvre. Napoleon I chuyển nó tới phòng ngủ trong Cung điện Tuileries; sau đó nó quay trở lại Louvre. Trong thời kỳ Chiến tranh Pháp-Phổ (1870–1871) nó được chuyển từ Louvre tới một nơi cất giấu nào đó tại Pháp.[cần dẫn nguồn]

Mãi tới giữa thế kỷ 19 Mona Lisa mới bắt đầu nổi tiếng khi các nghệ sĩ của phong trào Biểu tượng bắt đầu ca ngợi nó, và gắn nó với những ý tưởng của họ về sự bí ẩn của phụ nữ. Nhà phê bình Walter Pater, trong tiểu luận năm 1867 của mình về da Vinci, đã thể hiện quan điểm này bằng cách miêu tả nhân vật trong bức tranh như một kiểu hiện thân bí ẩn của nữ tính vĩnh cửu, người "già hơn những hòn đá mà bà ngồi lên" và người "đã chết nhiều lần và biết được những bí ẩn của nấm mồ."